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      1. 藏藥科技產品

        基于大數據的EDC

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        產品介紹

         

         

        Big data-based Electronic Data Capture ("EDC") System Tibetan Medicine Clinical Experimental Data Management System

         

        基于大數據的EDC系統藏藥臨床實驗數據管理系統

         

        應用領域:

        產物研究機構,中藥研究機構

        解決的問題:

        1. 匯總藥材、菌株、提取物、化合物、分析譜圖、生物活性等信息,解決研發信息分散的問題;

        2. 支持通過化學結構式和關鍵詞檢索,解決研發信息檢索不便的問題;

        3. 解決由于研發人員離職導致的信息遺失;

         

        主要功能:

        1、化合物信息管理


        2、生物活性信息管理

        記錄與化合物和提取物相關的各種生物活性


        3、植物、動物、菌株信息管理

         

         

        4、提取物信息管理

        97%生物制藥企業看好數字工具提速藥物開發

        這個在藥企所有痛點中被視為“終極痛點”的一環變得迫在眉睫,如何應用新技術來破解這個難題?馮秋紅先生綜合市面上的創新手段總結了六大數字化創新模式,并預估國內醫藥行業的數字化創新前景。

        1、什么是藥物研發的數字化創新

        一般而言,生物制藥公司需花費5-10億美金,10到15年時間,才能成功研發一款新藥。新藥研發的風險大、周期長、成本高,是藥企大的痛點之一。數字健康技術不僅可以在醫療健康領域改變病人數據收集的方式,也能夠改變制藥行業收集臨床試驗參與者的數據的方式。通過可穿戴設備、醫療器械裝備、傳感器和移動應用,制藥公司和CRO可以遠程收集參與者的臨床數據、活動數據以及關鍵的生物指標。很明顯,這可以重構新藥研發的流程, 使制藥企業能夠提升效率,削減成本,降低風險。例如,具體體現為減少巡防和隨訪的次數和減少手工錄入數據用于跟蹤的次數。另一方面,這些創新之處也有利于臨床試驗參與者加深對自身和藥物情況和了解。

         

        一些老牌的制藥企業已經開始嘗試藥物研發的數字化創新,并制定了相應的數字化創新戰略。目前看來,這些藥物研發的數字化創新的核心是,借助人工智能和云計算能力、病人產生的海量數據以及無處不在的數字化設備,并將其應用到以下六個領域:

        1)人工智能分析化合物的構效關系

        2)人工智能預測小分子藥物晶型結構

        3)志愿者招募信息化

        4)EDC云端化和遠程信息監控

        5)可穿戴設備追蹤新藥上市后的臨床表現

        6)患者社區

         

        2、六種藥物研發的數字化創新模式

        2.1  人工智能用于化合物的構效關系分析

        藥物的構效關系是指藥物的化學活性與藥效的關系。早期的構效關系研究以直觀的方式定性推測生理活性物質結構與活性的關系,進而推測靶酶活性位點的結構和設計新的活性物質結構。隨著信息技術的發展,以計算機為輔助工具的定量構效關系成為構效關系研究的主要方向,定量構效關系也成為合理藥物設計的重要方法之一。根據藥物的化學結構對生物活性的影響程度,宏觀上將藥物分為非特異性結構藥物和特異性結構藥物。前者的生物活性與結構的關系主要是由這些藥物特定的性質決定的。而多數藥物,其化學結構與活性相互關聯,藥物一般通過與機體細胞上的受體結合然后發揮藥效。

        現在已經有很多軟件可以將化合物的構效關系分析的過程在計算機上模擬,并對化合物可能的活性作出預測,進而對有可能成為藥物的化合物進行有針對性的篩選,從而可以地削減藥物挖掘的時間。

         

        借助人工智能,可以進一步提升藥物的構效關系分析的速度。當存在成千上萬個化合物都可能對某個疾病顯示出某種療效,但又對它們的性難以判斷時,便可以利用人工智能的意義便得以顯示:快速挑選具性的化合物,作為新藥的佳備選者。其次,對于尚未進入動物實驗和人體試驗階段的新藥,也可以利用人工智能來檢測其性。因為,每一種藥物作用的靶向蛋白和受體都并不專一,如果作用于非靶向受體和蛋白就會引起副作用。人工智能可以通過對既有的近千種已知藥物的副作用進行篩選搜索,以判定其是否會有副作用,或副作用的大與小,由此選擇那些產生副作用幾率小和實際產生副作用危害小的藥物進入動物實驗和人體試驗,從而大大增加成功的幾率,節約時間和成本。此外,利用人工智能還可模擬和檢測藥物進入體內后的吸收、分布、代謝和排泄、給藥劑量-濃度-效應之間的關系等,讓藥物研發進入快車道。

        Atomwise是藥物挖掘與人工智能結合領域比較有代表性的初創公司,其利用超級計算機分析已有數據庫,并用算法模擬藥品研發的過程,分析化合物的構效關系,于研發早期評估新藥風險,大幅降低藥物研發的成本。Atomwise借助IBM的藍色基因超級計算機,強大的計算能力使得他們可以完成很多任務,例如評估820萬種化合物,并在幾天之內找到多發性硬化癥可能的治療方法。2015年,公司宣布在尋找埃博拉病毒治療方案方面有一些進展, 在已有藥物中,有兩種或許能用來抗擊埃博拉病毒,找到這兩種藥物用時僅一周。

        商業模式方面,Atomwise為制藥企業、生物科技公司和研究機構提供候選藥物而獲取收入。Atomwise可以預測哪些化合物真的有效哪些無效。Atomwise 已經和默克等公司開展合作。

         

        2.2 人工智能用于小分子藥物晶型預測

        藥物晶型對于制藥企業十分重要,其不但決定小分子藥物的臨床效果,同時具有巨大的專利價值。簡單來說,藥物晶型專利是藥品化合物專利之后的重要的專利,是原研藥企業阻止或推遲仿制藥企業在其化合物專利過期后將仿制藥推入市場的重要籌碼,藥物晶型專利可以延長藥物專利2至6年,對于重磅藥物而言,則意味著數十億美元的市場價值。對于仿制藥企業而言,通過規避晶型專利,便可在原研藥的化合物專利過期之后立即銷售產品,通過低價策略迅速搶占市場。

        這里舉例簡單介紹常見的利用藥物晶型專利狙擊仿制藥的策略。假設某種小分子藥物在2016年完成了特定化合物的專利申請,專利于2036年到期。隨著處方前研究在2022年開展,藥企接著申請該藥的晶型專利。產品2026年上市,市場反響極好,仿制藥企業決定跟進。但即使到了化合物專利解除的2036年,仿制藥企業仍然無法使用原料制藥,必須等到2041年晶型專利過期。如此一來,晶型專利又為原研藥企阻擋仿制藥進入市場延長了5年時間,該藥企可獲得更高收益。

         

         

         

        以著名的肺癌分子靶向藥鹽酸??颂婺釣槔???鐕幤笤谒幬镅邪l時,出于專利保護的考慮,會盡可能地覆蓋將一個結構的改造空間。??颂婺嵴业搅艘粋€巧妙的側鏈成環結構,整個分子結構相似,風險較低,但差異合理,突破了專利。站在研發厄洛替尼的羅氏的角度看,??颂婺岬膶@黄剖蛊涫杖霚p少,這也是類似的擁有較強原研能力的藥企的痛點。

        為了解決這類痛點,出現了一些數字化創新手段。以初創公司晶泰科技為例,這是一家為全球創新藥企提供藥物晶型設計服務的公司,主要提供藥物晶型預測和晶型專利保護服務,幫助藥企提高研發效率,降低藥物的質量風險和專利風險。公司位于深圳,成立于2015年9月,并在2015年12月獲得騰訊和人人公司數千萬元人民幣A 輪融資。其自主研發的FACES 系統,結合人工智能和云計算,在云端高效地動態配置千核的藥物晶型,三十天內可以把一個小分子藥物的所有可能的晶型全部預測。相比傳統藥物晶型研發,晶泰科技提供的解決方案讓制藥企業再也無需擔心由于實驗搜索空間有限而漏掉重要晶型,可以更加自如地應對來自仿制藥企的晶型專利挑戰。此外,晶型預測技術也大大縮短晶型開發的周期,更有效地挑選出合適的藥物晶型,縮短研發周期,減少成本。

        2.3 志愿者招募信息化

        招募合適的志愿者一直是制藥公司面臨的難題之一,在時間就是金錢的藥物研發過程中,除了招募的直接成本,由于延長時間造成的間接成本也不容忽視。在實際過程中,大多數臨床試驗不得不大幅延長其時間表, 因為在原定時間內很難發現足夠數量的患者。這類麻煩并不罕見,根據拜耳的數據,90%的臨床試驗未能在指定時間募到足夠數量的患者,通常而言所耗費的時間是指定時間的兩倍左右。根據塔夫茨研究,藥物研發的成本極為巨大,每增加一天便會產生約37000美元的運營成本,預計收入損失110萬美元。在過去,招募志愿者能主要依賴于海報、在線廣告和塞往醫生辦公室的傳單。在醫生的辦公室。根據Validic 的調研,運用這些傳統方法,27%的美國臨床研究因為沒能招募足夠的合適的志愿者而擱淺。

        現在,數字健康設備提供了新的選擇。技術的提升也許能把招募的成功概率提升。2016年,Biogen 進行了一項研究,使用Fitbit追蹤多發性硬化癥患者的活動。結果,24小時內便成功招募了248名患者,其中77%的人完成了后續研究。這項實驗顯示,有一小部分可穿戴設備使用者非常愿意自我量化,并分享他們的生理數據。使用數字健康設備(包括醫療級的可穿戴設備)招聘大量的志愿者參加臨床試驗正在成為趨勢。

        例如,西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)采用蘋果的researchkit框架開發了一款應用程序。該應用程序通過iPhone 招募哮喘患者參加大型臨床研究。超過五萬人下載了該應用程序,約8600人參與了臨床試驗同時不需要和和研究人員產生任何面對面的接觸。這種利用應用程序招募志愿者的方式也大大擴展了臨床研究所能覆蓋的地理范圍。只有13%的參與者住在紐約的研究所附近。在過去類似的臨床試驗中,如果需要參與者去某處的研究中心,則該批參與者幾乎全部是附近的居民。而為了確保參與者的地理多樣性,往往得耗費很大的成本在多地區建立研究中心,這無疑需要更多的研究人員和更高的預算。從參與者的角度而言,過去很多臨床試驗是侵入性的,而移動醫療和傳感器的進步使得參與者感到更舒適,因為基本是非侵入性的。

        值得一提的是, 采用應用程序和可穿戴設備進行臨床試驗的招募對于慢性病患者和居住在偏遠地區的人群更有吸引力。例如在涉及阿爾茨海默氏癥的臨床試驗中,招募參與者一直是非常困難的。數字醫療設備和Researchkit帶來的變革是顯著的,無論是招募的數量還是識別是否合格。而且,成本的降低尤為明顯。過去,這類招募往往花費10000美元招募幾百名參與者,而現在僅需1000美元便能招募數千名參與者。

        2.4 EDC云端化和遠程信息監控

        一旦臨床試驗開始,研究人員必須定期收集參與者的數據,以確定藥物的影響和監測潛在的不良事件。傳統的臨床試驗數據采集和數據管理對臨床試驗本身產生的負面影響有以下幾類:

        1)新藥研發的投資巨大,但成功率并不高。主要的解決方式是大量篩選候選的化合物,并時刻關心其療效和毒性。若發現該化合物存在某種嚴重缺陷,立即停止,以便控制研發安支出。若整個臨床試驗過程中只能憑借紙質化的臨床試驗數據采集手段,可能會延誤決策者發現問題,從而導致本可避免的經費浪費。

        2)由于受試對象必須有代表性,而且總體數量有限,目前流行的新藥臨床試驗很多會聯合多個實驗中心同步進行。此處便涉及不同中心之間的信息傳遞。紙質化的臨床試驗數據采集手段會造成橫向溝通的溝通成本較大。

        3)當藥物臨床試驗進入三期和四期后,不良反應成為檢測,紙質化的信息采集和溝通可能會患者和研發進程均造成負面影響。若遇到意外狀況,醫生開展搶救治療,必須明確知曉患者的病理、用藥歷史、過敏反應和禁忌,紙質化的信息采集模式不利于及時搶救。

        臨床實驗數據采集和管理會直接影響藥物研發臨床試驗的質量。信息化水平的提升可以有效減少藥物研發的時間,縮短新藥上市的流程,從而節省相關的成本。從1995年起,美國、日本和歐洲的生物制藥公司和醫藥研發合同外包服務(CRO) 逐步由傳統的紙質化的臨床數據采集和數據管理模式轉向電子化的臨床數據采集和數據管理?;谂R床實驗數據采集(EDC)的多階段的數據分析使得決策更加快速,方便研究人員擴大樣本量和樣本的地域范圍、對不同組別的樣本的分配比例進行調整、再次估計樣本量、改變實驗組、停止實驗等。另一方面,對志愿者而言,臨床實驗數據采集(EDC)對不良反應的數據反饋更加及時,可以保護志愿者的健康狀況。

         

        Medidata Solutions是該領域的佼佼者,這是一家總部設在美國的技術公司,專門從事開發和營銷基于云計算平臺的臨床試驗和數據分析處理操作應用程序。公司提供臨床應用、數據分析和基準判斷,為臨床試驗的參與者(包括藥企研究員、醫生和患者等)提供先進的工具,以規劃和管理臨床試驗,以縮短藥物研發周期、減低研發成本更低、控制研發風險。為核心的拳頭產品是Medidata Rave,這是目前受歡迎的電子數據采集系統(EDC)加上臨床數據管理系統(CDMS)的全套解決方案。電子數據采集系統會從全球范圍內的研究網站抓取數據,并導出符合行業標準的數據形式。同時,電子數據采集系統還會不斷采集其他類型的數據,例如實驗室信息管理系統(LIMS)、電子化的患者報告臨床結局(ePRO)、交互語音應答系統(IVRS)以及交互網絡回應系統(IWRS)。

        國內對標Medidata 的公司是2013年成立的太美醫療,太美醫療于2016年2月獲經緯中國數千萬人民幣A輪投資,2016年6月獲北極光創投數千萬人民幣B 輪投資。

        2.5 可穿戴設備追蹤新藥上市后的臨床表現 

        隨著監管的加強,藥物上市后會繼續收到監測,主要監測數據是該新藥被較大規模的人群使用后的臨床療效和不良反應。藥物使用需知將根據該階段的反饋結果進行相應的修訂。若在該階段發現了之前研究中沒有發現的嚴重不良反應,例如服用該藥會顯著增加用藥人群的動脈粥樣硬化發病率,FDA 會強制要求該藥下架。制藥公司將不得不在藥品上市后繼續證明治療的好處,而臨床四期的研究仍然非常昂貴。持續的臨床研究需要保持與患者的持續接觸,讓制藥公司收集每個參與者的數據。

        數字醫療設備有利于長期監測,同時不會推高成本。例如,多發性硬化癥患者每年大概需要看兩到三次神經科醫生,而每次問診僅15分鐘。利用可穿戴設備,可以有效地監測患者的多發性硬化癥癥狀,監測內容包括完整的身體和心理評價、癥狀的演變、耐受性和治療變化。另一個例子是Biogen使用基于iPad的神經系統評估工具來減輕成本,跟蹤每天的疾病變化。該款程序經過了FDA臨床驗證,提供可量化的信息。根據評估結果,醫生能夠好地識別因素的變化,然后藥企能夠更深入地識別哪些患者在服藥后療效好,哪些患者產生了副作用。就這樣,可穿戴的數字醫療設備可以幫助制藥公司在藥物上市后,繼續追蹤年齡、性別、疾病等因素和藥物的相互作用。

         

        值得特別關注的是對于嚴重不良反應的追蹤,數字健康設備可以及時幫助藥企發現早期問題(這些問題,由于樣本量的關系,從未在臨床試驗階段被發現),藥企可以迅速作出反應,保證患者的生命,避免公司聲譽受損。

        2.6 患者社區的作用 

        患者和制藥公司都有較為急迫的需求了解影響某個特定藥物的因素是什么, 以便改善療效和成果。從患者的角度而言,越來越多患有相同疾病的人權在網絡社區聚集,討論病情?;颊邆兘洺W杂煞窒砜赡軙绊懫鋵ζ湔诜玫乃幬锏姆磻约跋嚓P因素。在一些活躍的網絡社區,患者之間建立了較強黏性的用戶關系,樂于相互幫助,愿意分享數據。

        PatientsLikeMe是這類網絡社區的鼻祖,患者通過數據共享,改善自身的健康狀況。同時,PatientsLikeMe通過出售數據盈利。制藥公司得到匿名的患者數據,有助于深入理解疾病,終提升藥物研發的效率。

        PatientsLikeMe等患者網絡社區大的優勢在于收集到海量的無法通過普通的臨床試驗搜集到的高質量的數據。運用互聯網平臺搜集數據的成本低、體量大、樣本豐富,有利于分析研究不同因素的影響效果,而且可用于挖掘出潛在的相關性,例如年齡、性別、生活習慣等等。制藥企業開展臨床試驗的成本極高,一般只有數百位患者參與試驗,于是準確預測藥品的所有潛在影響的能力受制于成本難以提高。而患者社區擁有大量數據(特別是慢性病患者數據),成了制藥公司眼中的寶礦。

        國內采用類似模式的公司有Haalthy,2016年3月獲峰瑞資本數百萬元人民幣投資。(注:嚴格講,Haalthy 對標的不是同樣以患者關系為切入口的PatientsLikeMe,而是NantHealth)

        3. 中國醫藥行業的數字化創新前景

        3.1 中國醫藥行業處于快速發展階段

        2010-2015年,全球醫藥市場年均增長在4.5%。在所有新興市場中,中國醫藥市場規模大,增速快。中國的醫藥市場規模已在2013年超越日本,成為全球排名第二的醫藥市場,僅次于美國。

        過去5年中,中國醫藥市場規模從2010年的6750億元人民幣,上升至2015年的13860億元人民幣,復合增長率15.5%。雖然增長率逐年下降,但總體保持了極高的兩位數增速。

        醫院是當前患者就診的場所,尤其醫療資源較為充沛的城市公立醫院。根據統計城市公立醫院的藥品采購分類,抗感染藥物、消化系統及代謝藥、血液和造血系統藥物、心血管和神經系統藥物、抗腫瘤藥和免疫調節劑采購金額居前。換言之,在這些領域的藥物研發創新可能更受市場歡迎。

         

        3.2 政策推動醫藥行業創新

        目前仿制藥占中國國產藥的95%左右,藥品產能過剩,但重大創新較少。首先,國內藥企研發能力偏弱,研發經費占比低,僅3%-5%,國外新藥研發企業的研發經費則占15%~20%。其次,國內藥品審評慢,注冊申請排隊現象嚴重。為了解決這個問題,政府自2015年起出臺了一些類政策,有推動藥物研發和審批變革,包括臨床自查、仿制藥一致性評價和藥品優先審評

        臨床實驗數據自查是本輪藥審政策的開端,主要目的為處理CDE審評積壓。2015年7月,CFDA發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》,要求1622個已申報的待審藥品注冊申請人均按《藥物臨床試驗質量管理規范》等相關要求,對照臨床試驗方案,對已申報生產或進口的注冊申請藥物的臨床試驗情況自查,確保臨床試驗數據真實可靠。自查政策加劇了藥企實力分化,產品線豐富的藥企受影響不多,但對一些產品線單一、研發實力弱的小藥企造成了沖擊。同時,該政策也鼓勵創新藥研發。自查對數據不可靠的仿制藥不再給二次機會,但監管層對創新藥仍給發補機會。

        2016年3月,國務院發布《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》 ,要求化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥,凡未按與原研藥品質量和療效一致原則審批的,均需對仿制藥與原研藥在質量和療效上的一致性進行評估,要求仿制藥必須與原研藥具有相同活性成分、相同劑型、相同給藥途徑、相同規格。政策規定國家基本藥物目錄(2012年版)中 2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑,應在2018年底前完成一致性評價;逾期未完成的,不予再注冊。未來首家品種通過一致性評價后,其他藥品生產企業的相同品種上應在3年內完成一致性評價。一致性評價對我國仿制藥研發提出了更高要求,長期看將提升我國的仿制藥研發水平。

        2015年8月國務院下發《關于改革藥品醫療器械審批制度的意見》,對創新藥實行特殊審評審批制度,提升新藥研發效率。2016年2月,CFDA發布《關于解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見》,從細則上對優先審批制度進行劃分,支持新藥、臨床急需藥和質量療效明顯改進藥。研發實力較強、重視創新的藥企的優勢將更加明顯。

        3.3 藥企研發的數字化創新前景

        綜合考慮中國醫藥行業發展趨勢和政策推動,加上醫用級的可穿戴設備、人工智能、云計算等技術的創新和發展,藥企研發的數字化創新將會是未來幾年影響藥企實力分化的重要因素之一。藥物研發的數字化創新。不僅僅是技術提升,更是藥企戰略轉型的一部分。傳統的藥企僅僅提供藥物(治療干預),而現在的形勢對藥企提出了更高的要求,需要藥企向治療、檢測和追蹤等環節拓展。

         

        附錄:新藥上市流程(以FDA 為例)

        1)臨床前試驗

        通過實驗室和動物試驗,證明某種新發型的化合物對某種特定疾病有生物活性,評估其性。

        2)新藥臨床研究申請

        完成臨床前試驗后,向FDA提交新藥臨床研究申請,若在提交申請后30天內FDA未駁回,則該新藥臨床研究申請被視為有效,接下來可進行人體試驗。新藥臨床研究申請需說明:臨床前試驗的材料、臨床試驗計劃、地點、負責人、新化合物結構、動物試驗中顯示的所有毒性情況、該化合物的生產制造生產。整個新藥臨床研究計劃必須經過機構審評委員會(Institutional Revuew Board,IRB)的審查和通過。申請者必須就新藥臨床試驗的進展,每年向FDA和IRB 匯報一次。

        3)一期臨床試驗

        該階段的臨床試驗通常會征集20-100名健康的志愿者進行研究。研究的首要目的是確保藥物的性,特別是劑量范圍。同時,也會采集這一階段的臨床試驗數據,包括志愿者的吸收、代謝、排泄以及藥效持續時間等維度。

        4)二期臨床試驗

        該階段的臨床試驗通常征集100-500名相關患者進行研究。研究的首要目的是確定藥物在臨床上的有效性。

        5)三期臨床試驗

        該階段的臨床試驗通常征集 1000-5000名臨床和住院病人,研究或許分布在多個醫學中心。在醫生的嚴格監控下,進一步獲得關于該藥物的臨床有效性、不良反應、與其他藥物的相互作用等維度的數據。該階段研究會使用安慰劑對照和雙盲法試驗。三期臨床試驗是整個新藥研發過程中重要的一步。 

        6)新藥申請

        完成以上三階段的臨床試驗后,通過分析所掌握的數據,證明新藥的性和有效性,便可向 FDA提交新藥申請。新藥申請需提交之前收集到的所有資料。一般而言,新藥申請材料約有100000 頁。FDA應在6個月內完成新藥評審,但由于申請者眾多且案牘巨大,超時評審屬于常態。 

        7)批準上市

        如果FDA 批準新藥上市,則該藥物即可上市銷售,供醫生和病人使用。但是,仍然必須定期向FDA提交相關資料,包括副作用和質量管理的數據。對于某些藥物而言,FDA還會要求繼續四期臨床試驗,檢測該藥物可能出現的長期副作用。

        8)四期臨床研究

        某些藥物上市后會繼續收到監測,主要監測數據是該新藥被較大規模的人群使用后的臨床療效和不良反應。藥物使用需知將根據該階段的反饋結果進行相應的修訂。若在該階段發現了之前研究中沒有發現的嚴重不良反應,例如服用該藥會顯著增加用藥人群的動脈粥樣硬化發病率,FDA 會強制要求該藥下架。

         

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